概述

自体全能干细胞是通过体细胞核移植技术(Somatic cell nuclear transfer,SCNT),利用供者“自身皮肤细胞”和“去核的健康卵母细胞”制备的供者胚胎干细胞系(SCNT-ES),将供者细胞还原到生命之初的新生状态。自体全能干细胞具有全能干细胞的所有特性,可定向分化成人体内的各种组织细胞,并且与供者基因完全匹配,可用于供者个性化细胞治疗和个体化的研究(Lanza, Cibelli et al. Nat Biotechnol 1999)。

在临床上,自体全能干细胞非常有潜力成为个体化疾病治疗的解决方案,即利用患者的自体全能干细胞分化为需要的功能细胞和组织,用于治疗相关疾病,不仅可以最大程度上解决治疗中常见的免疫排斥问题,而且全能干细胞的有效性和安全性将会极大提高治疗效果。

2014年,爱姆斯坦的首席科学家郑永基(Young Gie Chung)教授成功地为一位35岁成年男性和一位75岁老年男性分别制备了各自的自体全能干细胞系,在全球范围内完成了成年人体细胞核移植建立自体全能干细胞系,并且证明年龄并不是基于SCNT的人类细胞核重编程的障碍。郑永基教授获得相关专利达到8项,成为掌握全年龄段人类体细胞核移植技术的科学家,被誉为自体核移植干细胞技术奠基人。

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图:郑永基教授关于成年自体全能干细胞制备的论文

在郑永基教授的主导下,爱姆斯坦建立了自体全能干细胞技术平台,该平台利用SCNT技术建立来源于不同年龄段和性别的自体全能干细胞,而且该自体全能干细胞具备来自供者的细胞核遗传信息(Chung, Eum et al. Cell Stem Cell 2014),在患者的个体化疾病治疗方面具备先天优势。

目前,全球有能力制备人类核移植胚胎干细胞系的机构仍然只有少数几家,郑永基教授制备自体全能干细胞的成功率达到65%,稳居世界首位。

近期,郑永基教授正开展非人灵长类动物(非洲绿猴)实验(Chung, Seay et al. Stem Cells Dev 2020),成功制备了非洲绿猴的自体全能干细胞及其衍生多巴胺神经元,计划进一步开展帕金森病的临床前研究。

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图: 非洲绿猴的自体全能干细胞衍生多巴胺神经元

爱姆斯坦在自体全能干细胞平台上开发两类细胞产品。

1. 顶级个性化产品(已建成):建立完全针对供者的自体全能干细胞系,无年龄限制。

2. 超级普惠化产品(计划中):建成约200个纯合子的胚胎干细胞系,可覆盖中国绝大部分人群,可以在无明显免疫排斥的情况下重建器官功能,让昂贵的精准医疗最大程度地转化为普惠医疗。

技术优势

1. 自体全能干细胞采用体细胞核移植技术,因此可携带体细胞供者的细胞核遗传信息,其衍生的各类细胞用于供者的治疗时,可避免产生免疫排斥反应。相比较于诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC),iPSC为成熟细胞向未分化状态细胞的逆转,这一过程可能包括DNA甲基化模式和组蛋白修饰的整体变化,基因组稳定性的下降,和致病突变的产生,且重编程的效率不高,成年体细胞重编程的效率更是低于胎儿体细胞重编程的效率。

2. 临床上许多疾病常常因为线粒体缺陷而无法解决,iPS重编程技术在体细胞向细胞分化的逆转过程中,并不改变线粒体基因缺陷,因此不能彻底解决线粒体基因相关缺陷问题。自体全能干细胞可从供者卵细胞中获得新鲜、健康、充足的线粒体,因此可用于修复线粒体基因相关缺陷。

3. 自体全能干细胞的成功率较低,郑永基教授通过研究发现抑制组蛋白H3K9me3甲基化有助于提高自体全能干细胞的成功率(Chung, Matoba et al. Cell Stem Cell 2015)。

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图:抑制组蛋白H3K9me3甲基化有助于提高自体全能干细胞的成功率

临床价值

自体全能干细胞可为患者制定个性化细胞治疗方案,将来可用于治疗组织器官不可逆损伤引起的疾病,如视网膜黄斑变性、造血功能障碍、脑损伤、脑梗、心梗、阿尔茨海默症、帕金森病等。

例如自体全能干细胞可在体外分化成为视网膜色素上皮细胞(Retinal pigment epithelial cells,RPE),可作为一种潜在的新型细胞治疗方法用于恢复RPE细胞受损患者的视力。

以帕金森病为例,目前的治疗药物仅可缓解疾病的症状。多巴胺能神经元的持续性缺失,意味着临床药物剂量会逐渐增加,因此药物的治疗不能阻止帕金森的恶化,且大量研究表明,帕金森病患者体细胞中存在线粒体基因相关缺陷,自体全能干细胞一方面可在体外分化为多巴胺能神经元,另一方面可修复帕金森病患者体细胞中存在线粒体基因相关缺陷,将来可能作为一种全新的细胞治疗策略用于帕金森病患者的治疗。

自体全能干细胞为治疗临床上众多组织器官不可逆损伤引起的疾病提供了新的曙光。

参考文献
自体全能干细胞技术平台(核移植)